|
Pharmacologic Principle
น.พ.ธวัช ชาญชญานนท์
Pharmacokinetics
= การศึกษาเกี่ยวกับการที่ร่างกายจัดการอย่างไรกับยาที่ได้รับเข้าไป ได้แก่
การดูดซึม, การกระจาย, การเปลี่ยนแปลง, และการขับถ่าย
Pharmacodynamics = การศึกษาฤทธิ์และผลของยาต่อร่างกาย
รวมทั้งฤทธิ์แทรกซ้อนและพิษ ของยา รูปแสดงความสัมพันธ์ของการดูดซึม, การกระจาย,
การทำลายและ การขับถ่ายของยา
1. Absorption and distribution ขึ้นกับปัจจัยต่าง ๆ 4 ประการ คือ
1. วิธีการให้ยา การกิน, การฉีด m , IV , topical, inhalation
2. เลือดที่ไปเลี้ยงเนื้อเยื่อต่าง ๆ
3. คุณสมบัติทางฟิสิกส์และเคมีของยานั้น ได้แก่ molecular
size, ionization etc.
4. การจับกับโปรตีน
การกระจายของยาที่ตำแหน่งต่าง ๆ พิเศษ ขึ้นกับ
- ความเข้มข้นของยาเฉพาะที่
- BBB --------------------->fat solubility
- Placental transfer,-------->fat solubility
2. Biotransformation (การเปลี่ยนแปลงยา, การทำลายยา, metabolism)
ส่วนใหญ่เกิดที่ตับ นอกจากนั้นที่อวัยวะอื่น เช่น GI, Kidney,
lung, plama
1. phase I reaction (non synthetic reaction) มีปฏิกิริยา oxidation,
reduction, hydrolysis โดยระบบ enzyme ของ microsome ในตับที่สำคัญได้แก่
enz.cytochrome P-450
2. phase II reaction (synthetic reaction) เป็นการจับคู่ (conjugation)
ของยาหรือ metabolites กับสารที่มีอยู่แล้วในร่างกาย
ยาบางชนิดหลังจากได้รับยานาน ๆ กระตุ้นให้การทำงานของ microsomal
enzymes เพิ่มขึ้นได้เรียกว่า enzyme induction เช่น ยาสลบประเภทสูดดม, barbiturates,
narcotics, alcohol, phenyltoin, etc. ยาบางชนิดยับยั้งการทำงานของ micosomal
enz เรียกว่า enz inhibition เช่น cimetidine, acute alcohol toxication
etc.
3. excretion ทางไต, ทางน้ำดี, น้ำลายและน้ำนม
Pharmacodynamic (ศึกษาการออกฤทธิ์ของยา)
Receptor : - agonist คือ ยาที่จับกับ receptor แล้วมีการตอบสนองขึ้น
- antagonist คือยาที่จับกับ receptor แล้วป้องกันการตอบสนองต่อ
agonist
- partial agonist คือยาที่จับกับ receptor แล้วเกิดการตอบสนองต่อยาบ้าง
Drug interactions for the anesthesiologist. จาก ASA 1995 P.142
Introduction and Epidemiology
- คนไข้ที่ต้องมาดมยาสลบ ส่วนใหญ่กินยาเป็นประจำอยู่แล้ว ดังนั้น เมื่อมาดมยาจะได้รับยาเพิ่มขึ้น
5-10 ตัว ระหว่างดมยาสลบ
- Drug interactions are inevitable
- Incidence of adverse reactions 7% ถ้าคนไข้ได้ยา 6-10 ตัว และเพิ่มเป็น
40% ถ้าได้ ยา 10-20 ตัว
- Drug interactions บางครั้งมีประโยชน์ (muscle relaxing properties
ของ Isoflurane สามารถลด dose ของ pancuromium ได้) บางครั้งมีโทษ (การให้
cacaine นาน ๆ จะเพิ่ม cardiac irritability ของ Halothane)
- The important thing recognize the possibility of a drug interaction
before it occurs
Mechanisms มี 4 กลไกเกี่ยวกับ Drug interaction ดังนี้
A. Pharmacutic interaction คือ interaction เนื่องจากคุณสมบัติทางเคมีและฟิสิกส์ของยา
เช่น Barbiturates กับ NDMR จะตกตะกอนใน syringe หรือ IV. infusion, Protamine
ให้ร่วมกับ Heparin จะ form เป็นเกลือ โดยไม่มี anticoagulant activity
B. Pharmacokinetic interactions คือ ผลของยาตัวหนึ่งต่อ absorption,
distribution, metabolism หรือ excretion ของยาตัวอื่น
1. Interaction ที่ตำแหน่ง absorption เช่น epinephrine ลด uptake ของ LA,
N2O เพิ่ม uptake ของ halothane (second gas effect)
2. Distribution phenomena เช่น contrast media เข้าไปแทนที่ barbiturates
ที่จับกับโปรตีน
3. เปลี่ยนแปลง biotransformation เช่น Phenobarbital therapy จะเพิ่ม metabolism
ของยาหลายตัว, echothiophate ลด metabolism ของ succinylcholine
4. เปลี่ยนแปลง excretion เช่น Bicarbonate จะเพิ่ม phenobarbital excretion,
erythromycin ยับยั้ง alfentanil clearance
C. Pharmacodynamic Interactions คือ ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นบริเวณ effector
sites โดยที่ยาตัวหนึ่งอาจจะมี enhancing effects ในขณะที่ยาตัวอื่นมี inhibitory
effects
- enhancing effect บางครั้งใช้ additive, agonistic หรือ synergistic
- inhibitory effect บางครั้งใช้ antagonistic หรือ competitive
เช่น Antagonism ของ opioids ด้วย naloxone, Additive effects ของ magnesium
และ NDMR
D. Unknown Meehanisms เช่น Pancuroniums มีผลลด MAC ของ halothane
ภาวะ profound hypotension ที่เกิดจาก small doses ของ chlorpromazine
ระหว่างดมยาสลบ
ในความเป็นจริง ยาแต่ละตัวอาจมี drug interaction มากกว่ากลไกอันเดียวในขณะเดียวกัน
เช่น halothane อาจจะเพิ่ม action ของ NDMR โดยเปลี่ยนแปลงทั้ง pharmacokinetic
(uptake/distribution) และ pharmacodynamic (receptor site) เป็นต้น
The sympathetic nervous system (SNS)
เนื่องจากการดมยาสลบ ต้องใช้ยาจำนวนมากซึ่งจะมีผลต่อ circulation
ดังนั้น เพื่อที่จะเข้าใจว่า จะมีอะไรเกิดขึ้นถ้าเราใช้ยาหลาย ๆ ตัวพร้อมกัน
จึงมีความจำเป็นต้องเข้าใจ physiolosy ของระบบ SNS ในระบบนี้ transmitter
ที่สำคัญคือ Norepinephrine (NE) ซึ่งหลั่งออกมาบริเวณ postganglionic nerve
terminal มียาหลายตัวที่มีผลต่อ NE ตั้งแต่ขบวนการสังเคราะห์, การ reuptake,
การ metabolized จนถึงที่มีผลต่อ adrenergic receptors ทั้ง pre และ post
synaptic.
Specific interactions
A. Antihypertensive drugs ที่มีผลต่อ NE storage/release เช่น Reserpine
และ alpha methyl dopa ลด MAC ของ Volatile anesthetics เนื่องจากทำให้มีการลดลงของ
catecholamine stores ใน
CNS. ส่วน Guanethidine จะไม่ลด anesthetic requirement เพราะไม่ผ่าน blood-brain
barrier.
B. Autonomic ganglion blocking drugs เช่น Trimethaphan มี interact
กับ MR โดยเปลี่ยนแปลง muscle blood flow, inhibit pseudocholinesterase
และลด sensitivity ของ post junctional membrane.
C. Alpha-adrenergic receptor drugs ได้แก่ phenoxybenzamine, phentolamine
และ prazosin สามารถลดความสามารถของผู้ป่วยต่อ vasoconstrict และตอบสนองต่อ
hypovolemia เมื่อ alpha receptors ถูก blocked beta จะเด่นต่อ catecholamines
ทั้งจากภายนอกและภายใน
ยา Clonidine (Catapres) ซึ่งเป็น alpha-2-agonist จะมี inhibitory
effects ต่อ CNS สามารถลดMAC ของ volatile anesthetics ได้ และมี analgesic
effect ถ้าฉีดเข้า CSF. เนื่องจากมี half-life สั้น การหยุดยาทันที จะมี
rebound hypertension ได้ เพราะฉะนั้น ควรให้ยาต่อจนถึง 2-3 ชม. ก่อนผ่าตัด
D. Beta-adrenergic receptor drugs
- beta agonists ระหว่างดมยาสลบ ทำให้เกิด dysrhythmia และ hypertension
ได้
- beta-2 agonist (tocolytic effects) เช่น Ritodrine เมื่อให้ร่วมกับ inhalation
anesthetics มีรายงานของการเกิด dysrhythmias ได้
- beta antagonists อาจเสริมฤทธิ์กับยาดมสลบที่มีฤทธิ์กดหัวใจ, calcium channel
blocking drugs ได้
- beta antagonist drugs อาจช่วยป้องกันการเพิ่มขึ้นของ HR และ BP ได้
- preoperative treatment ด้วย beta-antagonists ควร maintain ต่อจนถึงวันผ่าตัด
- beta antagonists สามารถลด hepatic clearance ของยาตัวอื่น เนื่องจากมีฤทธิ์
enzyme inhibition, ลด hepatic blood flow
- propanalol สามารถลด clearance ของ fentanyl ได้, ลด cellular uptake ของ
potassium เพราะฉะนั้น อาจมี hyperkalemia หลังให้ succinylcholine ได้ ถ้ามี
propanolol ร่วมด้วย
E. ACE inhibitors ยาตัวนี้จะป้องกันการเปลี่ยนของ angiotensin I II
เช่น captopril โดยจะลด BP ได้, ลด aldosterone secretion, อาจมี moderate
hyperkalemia ได้ การใช้ยาตัวนี้นาน ๆ อาจต้องใช้ vasopressors เพิ่มขี้นหลัง
cardiopulmonary bypass ใน cardiac sugery.
F. Anti-Parkinsonian drugs : Levodopa (L-Dopa) ซึ่งเป็น precusor
ของ dopamine หลังจากผ่านBBB จะเพิ่ม dopamine ใน basal ganglia ในผู้ป่วยโรค
parkinson. Levodopa ไม่พบว่ามี significant effects ต่อ peripheral vascular
system ดังนั้น dysrhythmia และ HT ระหว่างการดมยาสลบจึงไม่เป็นปัญหา เนื่องจาก
levodopa มีฤทธิ์สั้น และ chest rigidity ในคนไข้ parkinson อาจรบกวนการหายใจ
ดังนั้น ควรให้ยาตัวนี้ต่อจนถึงเช้าวันผ่าตัด
G. Vasodilating drugs ยากลุ่มนี้มีผล relax vascular smooth muscle
เช่น isosorbide, hydralazine, diazoxide อาจมีผลเพิ่ม hypotensive effects
ของ anesthetics ได้ แต่จะมี reflex tachycardia ซึ่งจะเป็นปัญหาในคนไข้
CAD ยากลุ่ม Nitroglycerin และ nitroprusside พบว่ามีผล prolong neuromuscular
blockade คิดว่าเกิดจากมีผลลด muscle blood flow
H. MAOI ในผู้ป่วยที่ได้รับยา MAOI ถ้าให้ sympathetic stimulant drugs
อาจเกิด cirsis ได้ (hypertension,hyperpyrexia, diaphoresis and subarachnoid
hemorrhage) ยากลุ่ม indirect acting vasopressors ซึ่งมีผลเพิ่ม NE ทำให้เกิดปัญหาได้
ดังนั้น จึงแนะนำให้หยุดยากลุ่ม MAOI อย่างน้อย 2 สัปดาห์ก่อน elective surgery.
มี recommendations สำหรับการดมยาสลบในคนไข้ที่กินยา MAOI ดังนี้
(1) ใช้ narcotics เป็น fentanyl และ morphine มากกว่าการใช้
pethidine
(2) ถ้ามี hypertension ให้ direct-acting vasodilators
เช่น nitroprusside.
(3) ถ้ามี hypotension ให้ fluid และ/หรือ direct-acting
vasopressors เช่น phenylephrine
I. Diuretics : ปัญหาของ diuretics คือ hypovolemia และเปลี่ยนแปลง
electrolyte balance ภาวะ hypokalemia ที่เกิดขึ้นจาก diuretics จะเพิ่มอุบัติการณ์ของ
dysrhythmia ระหว่างดมยาสลบได้, เพิ่ม toxicity ของ digitalis และเพิ่ม action
ของ NDMR. ยากลุ่ม loop diuretics เช่น furosemide เสริมฤทธิ์ NDMR, เพิ่ม
renal toxicity ของ aminoglycosides และ cephalosporin antibiotics
J. Calcium channel blocking drugs : เช่น Verapamil, diltiasem, nifedipine
มีฤทธิ์ vasodilation, myocardial depression และ prolonged A-V node conduction
ดังนั้น จึง enhance ผลการกดหัวใจของยาดมสลบได้ และเสริมฤทธิ์กับ beta-antagonists
ได้ นอกจากนี้ยังเพิ่มผลของ muscle relaxants, เพิ่ม cerebral blood flow
และลด MAC ของยาดมสลบ ยา Nimodipine เป็นตัวหนึ่งที่ใช้รักษา cerebral
vasospasm ซึ่งสัมพันธ์กับ ICH ได้
K . TCA ยากลุ่มนี้ออก action โดย block uptake ของ NE เข้าสู่ presynaptic
nerve endings การให้ยาปริมาณมากอย่างรวดเร็ว อาจเกิด myocardial depression,
atropine -like actions, dysrhythmias (โดยเฉพาะร่วมกับ halothane และ/หรือ
pancuronium), เพิ่มการตอบสนองต่อ vasopressors (โดยเฉพาะ direct-acting
agents) ได้ แต่เมื่อใช้แบบ chronic ไม่พบว่ามี serious dysrhythmogenic
ดังนั้น การดมยาสลบโดยทั่วไปจึงไม่ต้องหยุดยาก่อนผ่าตัด
L. Cocaine : ผลของยาตัวนี้คล้ายกับ TCA เพราะยับยั้ง NE Uptake ปัจจุบันใช้เป็น
LA, ในการดมยาสลบคนไข้ที่มีประวัติ cocaine abuse แนะนำให้ลด sympathetic
tone, หลีกเลี่ยง dysrhythmogenic drugs (เช่น halothane หรือ pancuronium)
และ หลีกเลี่ยงการให้ยา sympathomimetic อื่น ๆ ในการใช้แบบ chronic ไม่พบว่ามีปัญหาเกิดขึ้นกับการดมยาสลบ
M. Chloroprocaine และ epidural opioids มีการศึกษาพบว่าการฉีด chloroprocaine
เข้าไปใน epidural space ก่อนฉีด opioid จะลด duration และ intensity ของ
analgesia แต่กลไกไม่ทราบ
N. Anti-dysrhythmic drugs พบว่า quinidine สามารถเสริมฤทธิ์ neuromuscular
blockade ของทั้ง DMR และ NDMR.. Bretylium และ amiodarone สัมพันธ์กับการเกิด
bradydysrhythmias, low cardiac output และ low blood pressure ระหว่างดมยาได้
O. Histamine H2 reecptor antagonists: การให้ cimetidine และ ranitidine
สัมพันธ์กับการลด clearance ของยาที่ผ่านทางตับกลไก
อาจเกี่ยวข้องกับการลด hepatic blood flow และลด enzyme activity (พบหลักฐานใน
cimetidine) คนไข้ที่กินยา H2 antagonists คาดว่าอาจจะมีระดับยาบางตัวสูงกว่าปกติ
เช่น benzodiazepines, opioids, LA, beta-antagonists, theophylline และ
anti-convulsants การให้ H2 receptor antagonists เพื่อเป็น premedication
ไม่ปรากฏว่ามี significant drug interaction.
P. Chemotherapeutic drugs : -
- Cyclophosphamide (Cytoxan) มีการศึกษาในคนพบว่าค่อนข้าง safe
แต่สามารถ inhibit
pseudocholinesterase ได้
- Bleomycin สามารถทำให้เกิด interstitial pneumonitis และ pulmonary
fibrosis ได้
- Doxorubicin (Adriamycin) สามารถเกิด cardiomyopathy ได้ แต่ใน
clinical experience พบว่าผู้ป่วยที่ได้ยาตัวนี้ไม่พบปัญหาอะไรระหว่างดมยาสลบ
ยกเว้นที่มี CHF
- Methotrexate เสริมฤทธิ์กับ N2O ทำให้เกิดเพิ่ม toxic effect
ของ MTX ได้ เช่น mucositis และ myelosuppression.
Q. Immunosuppressant drugs :
- Cyclosporinฎpotentiate action ของ NDMR และ prolong barbiturate
narcosis
- Azathioprineฎaugment DMR และ antagonise NDMR แต่ไม่ทราบกลไก
R. Muscle relaxants: - มี potentiation ของ NDMR กับ mycin type
antibiotics เช่น aminoglycosides groups (eg.gentamycin etc)
S. Substance abuse : -
- acute alcohol intoxicationฎลด anesthetic requirement เพราะฉะนั้น
alc มีฤทธิ์ anesth
- chronic abuse-->เพิ่ม volatile anesthetic requirement
-->ไม่ทำให้ tolerance ต่อ short-acting barbiturates เช่น thiopental
-->may
develop tolerance to the CNS effect of alcohol, the resp.
and
cvs depressant effects of alcohol are unchanged
- smoking --->pulmonary injury และลด oxygen carrying capacity
เพราะเกิด
carbon
monoxide
--->มีรายงาน
case myocardial ischemia หลังจากดมยาสลบคนไข้ที่มี
sympathetic
stimulation จาก nicotine patch
|