บีตาธาลัสซีเมีย

      บีตาธาลัสซีเมียเกิดจากความผิดปรกติของยีนบีตาโกลบิน ที่ทำให้การสร้างสายโปรตีนบีตาโกลบินลดลงหรือไม่สร้างเลย ความผิดปรกติส่วนใหญ่เกิดจากมีเบสเปลี่ยนแปลงไปเฉพาะจุด หรือเบสไม่กี่ตัวขาดหายไป (small deletion) หรือเกินมา (small insertion) ความรุนแรงของบีตาธาลัสซีเมียขึ้นอยู่กับชนิดของการกลายพันธุ์ ว่าจะยังคงสร้างสายโปรตีนบีตาโกลบินได้หรือไม่ ถ้าไม่สามารถสร้างได้เลยจะมีอาการรุนแรงมากกว่า เรียกว่าบีตาศูนย์ธาลัสซีเมีย (b0-thalassemia) และถ้าสามารถสร้างได้บ้างจะรุนแรงน้อยกว่า เรียกว่าบีตาบวกธาลัสซีเมีย (b+-thalassemia) ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนบีตาศูนย์กับบีตาศูนย์ (b0/b0) บีตาศูนย์กับบีตาบวก (b0/b+) หรือบีตาบวกกับบีตาบวก (b+/b+) ทำให้เกิดโรคบีตาธาลัสซีเมียได้หลายชนิดและมีอาการรุนแรงได้มากน้อยแตกต่างกัน       ชนิดของการกลายพันธุ์ในบีตาธาลัสซีเมียมีความหลากหลายมาก จนถึงปัจจุบันมีรายงานแล้วทั่วโลกเกือบ 200 ชนิด ในประเทศไทยมีรายงานแล้วอย่างน้อย 24 ชนิด (ตาราง)

      ลักษณะการกลายพันธุ์ในบีตาธาลัสซีเมียสามารถจัดเป็นกลุ่มได้ดังนี้

   1.    การกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดทรานสคริปชั่นผิดปรกติ (transcription mutation) เกิดจากการแทนที่เบสตัวใดตัวหนึ่ง ที่บริเวณโปรโมเตอร์ (promoter) ชนิดที่พบบ่อยมี 2 ชนิดคือชนิดเบส C เปลี่ยนเป็น G ที่ตำแหน่ง -86 (-86, C-G) และชนิดเบส A เปลี่ยนเป็น G ที่ตำแหน่ง -28 (-28, A-G) การกลายพันธุ์กลุ่มนี้ทั้งหมดเป็นบีตาบวกธาลัสซีเมีย การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง -101 (C-T) ทำให้เกิดบีตาธาลัสซีเมียแบบแฝงเงียบ (silent b-thalassemia) เม็ดเลือดแดงของผู้ที่เป็นพาหะของการกลายพันธุ์ชนิดนี้ จะมีขนาดและรูปร่างปรกติ และปริมาณฮีโมโกลบินเอ2 ปรกติ แต่มีอัตราการสร้างสายโกลบินลดลง โฮโมไซโกตจะมีอาการรุนแรงปานกลาง
   2.    การกลายพันธุ์ที่ทำให้ mRNA ทำหน้าที่ไม่ได้ (nonfunctional mRNA) บีตาธาลัสซีเมียชนิดนี้ เกิดจากการแทนที่เบสเพียงตำแหน่งเดียวที่ทำให้เกิดโคดอนหยุดขึ้นก่อนกำหนด และมีผลให้ mRNA ถอดรหัสต่อไม่ได้ (nonsense) ทำให้เกิดบีตาศูนย์ธาลัสซีเมีย มีรายงานในประเทศไทย 3 ชนิดคือ การกลายพันธุ์ที่โคดอน 17 (A-T) โคดอน 35 (C-A) และโคดอน 26 (G-T)
   3.    การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟท์ (frameshift mutation) เกิดจากการขาดหายหรือแทรกของเบสประมาณ 1-4 เบส มีผลให้ mRNA ทำหน้าที่ไม่ได้ หรือ mRNA ไม่เสถียร มีรายงานในประเทศไทย 3 ชนิด คือ ชนิดการกลายพันธุ์ที่เกิดจากเบสหายไป 4 เบส ที่โคดอน 41-42 (-CTTT) เป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุดในประเทศไทย ชนิดที่มีเบส A 1 ตัวแทรกที่โคโคดอน 71-72 (+A) และชนิดเบส G 1 ตัวแทรกที่โคดอน 14-15 (+G)
   4.    การกลายพันธุ์ที่ทำให้การตัดต่อ mRNA ผิดปรกติ (mRNA processing mutation) มีรายงานแล้วกว่า 30 ชนิด การกลายพันธุ์ในกลุ่มนี้เกิดจากการตัดอินทรอน (intron) และบริเวณที่ไม่แปลรหัส (untranslated sequence) ในกระบวนการทรานสคริปชั่นผิดพลาด เกิดจากการแทนที่เบสตรงจุดตัด (splice junction change) ทางด้าน 5' หรือ 3' ของอินทรอน ทำให้ไม่สามารถตัดอินทรอนออกไปได้ ส่วนใหญ่เป็นบีตาศูนย์ธาลัสซีเมีย เช่น การกลายพันธุ์ที่นิวคลีโอไทด์ 1 ของอินทรอน 1 (IVS-1 nt 1, G-T) หรือเกิดการแทนที่เบสตรงบริเวณใกล้จุดตัด (consensus change) มีผลให้การสังเคราะห์สายบีตาโกลบินต่ำลง เป็นบีตาบวกธาลัสซีเมีย ชนิดที่พบในประเทศไทยคือ IVS-1 nt 5 (G-C) หรือเกิดจากการแทนที่เบสตำแหน่งอื่นๆของอินทรอน (internal IVS change) ที่ทำให้เกิดจุดตัดขึ้นใหม่ภายในอินทรอน เช่น IVS-2 nt 654 (C-T) เกิดจุดตัดขึ้นใหม่ทางด้าน 5' ทำให้เกิดบีตาบวกธาลัสซีเมีย หรือเกิดการแทนที่เบสในเอ็กซอน (mutation in exon) ที่ทำให้เกิดจุดตัดขึ้นใหม่ภายในเอ็กซอน ส่วนใหญ่เป็นบีตาบวกธาลัสซีเมียเช่นกัน เช่น ฮีโมโกลบินอี (โคดอน 26, G-A) การกลายพันธุ์ที่โคดอน 24 (T-A) และฮีโมโกลบินมาเลย์ (โคดอน 19, A-G) เป็นต้น

   5.    การกลายพันธุ์ที่เกิดการแทนที่เบสที่ตำแหน่ง AATAAA (polyadenylation mutation) การแทนที่เบสตัวใดตัวหนึ่งหรือขาดหายไปใน 6 ตัวของรหัสนี้ จะทำให้เกิดบีตาบวกธาลัสซีเมีย

   6.    การกลายพันธุ์ที่เกิดการแทนที่เบสที่ตำแหน่งแค็ป (cap site mutation) พบชนิดเดียวในคนอินเดียและคนไทยภาคใต้คือการแทนที่เบส A ด้วย C เป็นชนิดบีตาบวกธาลัสซีเมีย

   7.    การกลายพันธุ์ที่เกิดจากยีนขนาดใหญ่ขาดหายไปทำให้เกิดบีตาศูนย์ธาลัสซีเมีย เช่น ชนิดยีนขาดหายไป 619 เบส ทางด้าน 3' ของยีนบีตาโกลบิน พบร้อยละ 30 ของยีนบีตาธาลัสซีเมียในคนเผ่าซินที่อาศัยในประเทศอินเดียและปากีสถาน และมีรายงานในประเทศไทยด้วย ชนิดยีนขาดหายไป 3485 เบส เป็นชนิดที่ยีนบีตาโกลบินทั้งหมดขาดหายไป พบในภาคใต้ได้บ่อยกว่าภาคอื่นๆ และชนิดยีนขาดหายไป 105 เบส ทางด้าน 5' ชนิดนี้มีรายงานครั้งแรกที่โรงพยาบาลสงขลานครินทร์ เป็นผู้ป่วยยจากจังหวัดนครศรีธรรมราช

ตำแหน่งการกลายพันธุ์ชนิดต่างๆ ของยีนบีตาโกลบินที่พบในประเทศไทย แสดงใน